Cloridrato de Tapentadol é indicado para o alívio da dor crônica de intensidade moderada a grave.
Cloridrato de Tapentadol é indicado para o alívio da dor crônica de intensidade moderada a grave.
Cloridrato de Tapentadol é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Como para muitos medicamentos analgésicos de ação central, a posologia deve ser individualizada de acordo com a gravidade da dor a ser tratada, a experiência anterior de tratamento e a capacidade de monitorar o paciente.
A capa do revestimento do comprimido de Cloridrato de Tapentadol pode não ser completamente digerida e, portanto, pode ainda estar visível nas fezes do paciente. Esse achado não tem relevância clínica, uma vez que o princípio ativo do comprimido já foi absorvido.
Cloridrato de Tapentadol deve ser tomado duas vezes ao dia, com intervalo de aproximadamente 12 horas. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com quantidade suficiente de líquido, com ou sem alimentos.
Depois do início do tratamento, a dose deve ser titulada individualmente, sob supervisão médica, até um nível que forneça analgesia adequada e minimize os efeitos colaterais.
A experiência de estudos clínicos mostrou que a titulação com incrementos de 50 mg de tapentadol duas vezes ao dia, com intervalo de 3 dias, foi apropriada para alcançar o controle adequado da dor na maioria dos pacientes.
Doses diárias totais de Cloridrato de Tapentadol acima de 500 mg de tapentadol não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas.
Sintomas de abstinência podem ocorrer depois da interrupção abrupta do tratamento com tapentadol. Quando o tratamento com tapentadol não for mais necessário, o paciente deve ser orientado a diminuir a dose gradativamente para prevenir sintomas de abstinência.
Não há recomendação para ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Cloridrato de Tapentadol não foi avaliado em estudos controlados de eficácia em pacientes com insuficiência renal grave, portanto, o uso nesta população não é recomendado.
Não há recomendação para ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve.
Cloridrato de Tapentadol deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado com 50 mg de tapentadol e a administração não deve ocorrer com intervalo inferior a 24 horas. Tratamento adicional deve refletir a manutenção da analgesia com tolerabilidade aceitável.
Cloridrato de Tapentadol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave e, portanto, o uso nesta população não é recomendado.
Em geral, a dose recomendada para pacientes idosos com função renal e hepática normais é a mesma que para os pacientes adultos jovens com função renal e hepática normais. Como os pacientes idosos tem maior probabilidade de terem função hepática e renal diminuídas, é necessário cautela na seleção da dose, conforme recomendado.
O uso de Cloridrato de Tapentadol não é recomendado em crianças com menos de 18 anos de idade devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia nesta população.
Cloridrato de Tapentadol é um comprimido revestido de liberação prolongada formulado para liberar a dose total do ativo tapentadol presente no comprimido em um período de 12 horas.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Da mesma forma que outras drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide, Cloridrato de Tapentadol tem um potencial para abuso. Isto deve ser considerado ao prescrever ou dispensar Cloridrato de Tapentadol em situações em que houver preocupação com risco aumentado de uso incorreto, abuso ou desvio.
Todos os pacientes tratados com drogas que têm atividade agonista de receptor mu-opioide devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de abuso ou dependência. Da mesma forma que outras drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide, Cloridrato de Tapentadol pode levar à dependência e a sintomas de abstinência após interrupção súbita do tratamento.
Em doses altas ou em pacientes sensíveis aos agonistas de receptor mu-opioide, Cloridrato de Tapentadol pode produzir depressão respiratória relacionada à dose. Portanto, Cloridrato de Tapentadol deve ser administrado com cautela em pacientes com a função respiratória prejudicada. Analgésicos alternativos não agonistas de receptor mu-opioide devem ser considerados e, em tais pacientes, Cloridrato de Tapentadol deve ser empregado apenas sob supervisão médica cuidadosa e na menor dose efetiva. Se ocorrer depressão respiratória, ela deve ser tratada como qualquer depressão respiratória induzida por agonista de receptor mu-opioide.
Como outras drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide, Cloridrato de Tapentadol não deve ser usado em pacientes que podem ser particularmente sensíveis aos efeitos intracranianos da retenção de dióxido de carbono, tais como aqueles com evidência de pressão intracraniana aumentada, com nível alterado de consciência ou em coma. Os analgésicos com atividade agonista de receptor mu-opioide podem mascarar o curso clínico de pacientes com trauma craniano. Cloridrato de Tapentadol deve ser usado com cautela em pacientes com trauma craniano e tumores no cérebro.
Cloridrato de Tapentadol não foi avaliado sistematicamente em pacientes com transtorno convulsivo, e tais pacientes foram excluídos dos estudos clínicos. Entretanto, como outros analgésicos com atividade agonista de receptor mu-opioide, Cloridrato de Tapentadol deve ser prescrito com cautela em pacientes com história de transtorno convulsivo ou qualquer condição que ponha o paciente em risco de convulsões. Além disso, o tapentadol pode aumentar o risco de convulsões em pacientes que tomam outros medicamentos que diminuem o limiar de convulsões.
Cloridrato de Tapentadol não foi investigado em estudos de eficácia controlados em pacientes com insuficiência renal grave; portanto, o uso nesta população não é recomendado.
Um estudo de Cloridrato de Tapentadol em pacientes com insuficiência hepática mostrou concentrações séricas mais altas que naqueles com função hepática normal. Cloridrato de Tapentadol deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada.
Cloridrato de Tapentadol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave e, portanto, o uso nesta população não é recomendado.
Drogas com atividade agonista de receptor mu-opioide podem causar espasmo do esfíncter de Oddi. Cloridrato de Tapentadol deve ser usado com cautela em pacientes com doença do trato biliar, incluindo pancreatite aguda.
Os opioides podem causar distúrbios respiratórios associados ao sono, incluindo a apneia central do sono (ACS) e hipoxemia relacionada ao sono. O uso de opioides aumenta o risco de ACS de forma dose-dependente. Em pacientes que apresentam ACS, considere diminuir a dosagem total de opioides.
Como as drogas com atividade agonista do receptor mu-opioide, Cloridrato de Tapentadol pode ter grande influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que pode afetar de forma adversa as funções do sistema nervoso central. Isto deve ser esperado principalmente no início do tratamento, em qualquer alteração de dose, bem como em caso de combinação com álcool ou tranquilizantes. Os pacientes devem ser avisados que não é permitido dirigir ou operar máquinas.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Os dados de uso em mulheres grávidas são muito limitados. Os estudos em animais não mostraram efeitos teratogênicos. No entanto, atraso no desenvolvimento e embriotoxicidade foram observados em doses que resultaram farmacologia exacerbada (efeitos no sistema nervoso central relacionados ao receptor mu-opioide com a administração de doses acima da faixa terapêutica). Efeitos no desenvolvimento pós-natal já foram observados no Noael (nível de efeito adverso não observado) da mãe.
Cloridrato de Tapentadol deve ser usado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem o potencial risco para o feto.
O uso a longo prazo de opioides pela mãe durante a gravidez expõe concomitantemente o feto. O recém-nascido pode, por consequência, apresentar síndrome de abstinência neonatal (NOWS).
O efeito do tapentadol no trabalho de parto e no parto em seres humanos é desconhecido. O uso de Cloridrato de Tapentadol não é recomendado em mulheres durante ou imediatamente antes do trabalho de parto e parto. Devido à atividade agonista de receptor mu-opioide do tapentadol, recém-nascidos cujas mães fizeram uso de tapentadol devem ser monitorados para depressão respiratória.
Não há informações sobre a excreção do tapentadol no leite humano. A partir de um estudo em filhotes de ratos amamentados por mães que receberam tapentadol, concluiu-se que o tapentadol é excretado no leite. Portanto, um risco para o lactente não pode ser excluído. Cloridrato de Tapentadol não deve ser usado durante o aleitamento.
Cloridrato de Tapentadol é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Cloridrato de Tapentadol contém lactose.
Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com Cloridrato de Tapentadol nos estudos controlados com placebo experimentaram reações adversas a medicamentos, predominantemente de severidade leve e moderada. As reações adversas a medicamentos mais frequentes estavam relacionadas ao trato gastrintestinal e ao sistema nervoso central (náusea, vertigem, constipação, cefaleia e sonolência). Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com Cloridrato de Tapentadol que apresentaram reações adversas a medicamentos descontinuaram os estudos de fase 2/3 de doses múltiplas em dor crônica e aproximadamente 18% dos pacientes descontinuaram durante a fase de tratamento aberto.
A tabela abaixo lista as reações adversas que foram identificadas nos estudos clínicos realizados com Cloridrato de Tapentadol.
Reações adversas | ||||
--- | Frequência | |||
Sistema de órgão por classe | Muito comum (≥ 1/10) | Comum (≥ 1/100 à < 1/10) | Incomum (≥ 1/1000 à < 1/100) | Rara (≥ 1/10000 à < 1/1000) |
Distúrbios do Sistema imune | --- | --- | Hipersensibilidade ao fármaco | --- |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | --- | Apetite diminuído | Diminuição de peso | --- |
Distúrbios psiquiátricos | --- | Distúrbio do sono, ansiedade, humor deprimido, nervosismo, inquietação | Sonhos anormais, alteração da percepção, desorientação, agitação, estado de confusão, humor eufórico | Dependência do medicamento, pensamentos anormais |
Distúrbios do sistema nervoso | Vertigem, cefaleia, sonolência | Contrações musculares involuntárias, tremor, distúrbio de atenção | Parestesia, hipoestesia, distúrbio do equilíbrio, sedação, síncope, comprometimento da memória, deterioração mental, nível diminuído de consciência, disartria | Coordenação anormal, pré-síncope, convulsão |
Distúrbios oculares | --- | --- | Distúrbio visual | --- |
Distúrbios cardíacos | --- | --- | Frequência cardíaca aumentada, frequência cardíaca diminuída, palpitações | --- |
Distúrbios vasculares | --- | Rubor | Pressão arterial diminuída | --- |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino | --- | Dispneia | --- | Depressão respiratória |
Distúrbios gastrintestinais | Náusea, constipação | Vômito, diarreia, dispepsia | Desconforto abdominal | Esvaziamento gástrico prejudicado |
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo | --- | Prurido, hiperidrose, erupção cutânea | Urticária | --- |
Distúrbios renais e urinários | --- | --- | Polaciúria, hesitação urinária | --- |
Sistema reprodutor e distúrbios mamários | --- | --- | Disfunção sexual | --- |
Distúrbios gerais e do local de administração | --- | Fadiga, mucosas secas, astenia, sensação de alteração da temperatura corporal, edema | Síndrome de abstinência, irritabilidade, sensação anormal | Sentir-se bêbado, sensação de relaxamento |
Os estudos clínicos conduzidos com Cloridrato de Tapentadol com exposição do paciente por até 1 ano mostraram pouca evidência de abstinência com a descontinuação abrupta. Quando ocorreu abstinência, ela foi classificada, em geral, como leve. No entanto, os médicos devem estar vigilantes para identificar os sintomas de abstinência e tratar os pacientes adequadamente caso ocorram.
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação do tapentadol.
Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
Ideação suicida foi relatada durante o uso de tapentadol após a aprovação. Uma relação causal entre a ideação suicida e a exposição ao tapentadol não foi estabelecida com base nos dados dos estudos clínicos e nos relatos pós-comercialização, porém, o risco de ideação suicida e suicídios cometidos é conhecido por ser maior em pacientes que sofrem de dor crônica. Além disso, as substâncias com uma influência pronunciada sobre o sistema monoaminérgico têm sido associadas a um aumento do risco de suicídio em pacientes que sofrem de depressão, principalmente no início do tratamento.
Eventos raros de angioedema, anafilaxia e choque anafilático foram relatados com ingredientes contidos em Cloridrato de Tapentadol.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
Em casos isolados houve relatos de síndrome serotoninérgica durante o uso terapêutico de tapentadol em combinação com medicamentos serotoninérgicos, tais como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) e antidepressivos tricíclicos.
Em geral, a interrupção dos medicamentos serotoninérgicos resulta em melhora rápida. O tratamento depende da natureza e da gravidade dos sintomas.
Não há dados clínicos sobre o uso concomitante de Cloridrato de Tapentadol com antagonistas/agonistas opioides mistos (como pentazocina, nalbufina) ou agonistas parciais mu-opioide. Da mesma forma que para os agonistas mu-opioide puros, o efeito analgésico proporcionado pelo componente mu-opioide de Cloridrato de Tapentadol pode, teoricamente, estar reduzido em tais circunstâncias. Portanto, recomenda-se cautela ao combinar Cloridrato de Tapentadol com estes medicamentos.
Cloridrato de Tapentadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de causar convulsões de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros medicamentos que diminuem o limiar de convulsões.
Os pacientes recebendo outros analgésicos agonistas de receptor mu-opioide, anestésicos gerais, fenotiazinas, outros tranquilizantes, sedativos, hipnóticos ou depressores do Sistema Nervoso Central – SNC (incluindo álcool e drogas ilícitas) concomitantemente com Cloridrato de Tapentadol podem exibir depressão aditiva do SNC. Efeitos interativos resultando em depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda ou coma podem ocorrer se estes medicamentos forem tomados em combinação com Cloridrato de Tapentadol. Quando tal terapia combinada é contemplada, a redução da dose de um ou ambos os agentes deve ser considerada.
Deve-se ter cautela com pacientes em tratamento com Cloridrato de Tapentadol que iniciem ou interrompam tratamento concomitante com inibidores ou indutores enzimáticos fortes (por exemplo rifampicina, fenobarbital, erva de São João [hypericum perforatum]) pois isso pode influenciar o funcionamento do tapentadol ou pode causar efeitos colaterais.
Cloridrato de Tapentadol é contraindicado para pacientes que estão recebendo ou que fizeram uso de inibidores da monoaminoxidase (MAO) nos últimos 14 dias, devido aos potenciais efeitos aditivos nos níveis de noradrenalina, que podem resultar em eventos adversos cardiovasculares.
Cloridrato de Tapentadol pode ser administrado com ou sem alimentos.
O tapentadol demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva, neuropática, visceral e inflamatória; a eficácia foi verificada em ensaios clínicos com Cloridrato de Tapentadol em condições de dor crônica nociceptiva e neuropática não malignas, bem como em dor crônica relacionada a tumor.
Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Cloridrato de Tapentadol e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.
Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Cloridrato de Tapentadol e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.
A oxicodona de liberação controlada também demonstrou melhora significativa da dor em comparação com o grupo do placebo para a variável de eficácia primária, confirmando a sensibilidade do ensaio.
Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Cloridrato de Tapentadol e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.
Foi realizada uma metanálise pré-especificada dos dados gerados nesses três ensaios clínicos. Os dois principais objetivos da metanálise foram avaliar a segurança superior do Cloridrato de Tapentadol em comparação com a oxicodona de liberação controlada no que diz respeito à constipação (tolerabilidade gastrointestinal) e avaliar a eficácia não inferior do Cloridrato de Tapentadol em comparação à oxicodona de liberação controlada.
O Cloridrato de Tapentadol foi superior à oxicodona de liberação controlada no que se refere à constipação, náusea e vômito (tolerabilidade gastrointestinal) (p <0,001). Também foi demonstrada a não inferioridade do Cloridrato de Tapentadol em comparação com a oxicodona de liberação controlada para o desfecho primário (alteração da intensidade média da dor em relação à linha de base durante o período de manutenção de 12 semanas ou na semana 12, usando LOCF) (ambos os valores de p ≤ 0,001).
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Afilalo M, Etropolski MS, Kuperwasser B, Kelly K, Okamoto A, Van Hove I, Steup A, Lange B, Rauschkolb C, Haeussler J. Efficacy and safety of Tapentadol extended release compared with oxycodone controlled release for the management of moderate to severe chronic pain related to osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase III study. Clin Drug Investig. 2010;30(8):489-505.
Baron R, Martin-Mola E, Müller M, Dubois C, Falke D, Steigerwald I. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release (PR) Versus a Combination of Tapentadol PR and Pregabalin for the Management of Severe, Chronic Low Back Pain With a Neuropathic Component: A Randomized, Double-blind, Phase 3b Study. Pain Pract. 2015 Jun;15(5):455-70.
Baron R, Likar R, Martin-Mola E, Blanco FJ, Kennes L, Müller M, Falke D, Steigerwald I. Effectiveness of Tapentadol Prolonged Release (PR) Compared with Oxycodone/Naloxone PR for the Management of Severe Chronic Low Back Pain with a Neuropathic Component: A Randomized, Controlled, Open-Label, Phase 3b/4 Study. Pain Pract. 2016 Jun;16(5):580-99.
Buynak R, Shapiro DY, Okamoto A, Van Hove I, Rauschkolb C, Steup A, Lange B, Lange C, Etropolski M. Efficacy and safety of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled Phase III study. Expert Opin Pharmacother. 2010 Aug;11(11):1787-804.
Schwartz S, Etropolski M, Shapiro DY, Okamoto A, Lange R, Haeussler J, Rauschkolb C. Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy: results of a randomized-withdrawal, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011 Jan;27(1):151-62.
Serrie A, Lange B2, Steup A. Tapentadol prolonged-release for moderate-to-severe chronic osteoarthritis knee pain: a double-blind, randomized, placebo- and oxycodone controlled release-controlled study. Curr Med Res Opin. 2017 Aug;33(8):1423-1432.
O tapentadol é um analgésico sintético de ação central que combina atividade opioide e não opioide em uma única molécula. Embora seu mecanismo de ação exato não seja conhecido, acredita-se que a eficácia analgésica seja devido à atividade agonista do receptor mu-opioide e à inibição da recaptação da noradrenalina.
O tapentadol é um analgésico potente com propriedade agonista do recepto mu-opioide e propriedades adicionais de inibição da recaptação da noradrenalina. O tapentadol exerce seu efeito analgésico diretamente sem um metabólito farmacologicamente ativo. O tapentadol demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva, neuropática, visceral e inflamatória.
Para Cloridrato de Tapentadol, em uma análise combinada de estudos de fase III adequados e bem controlados (PAI-3008/KF11, PAI-3009/KF12 e PAI-3011/KF23) em osteoartrite e dor lombar crônica, uma redução clinicamente significativa na dor pode ser demonstrada dentro das primeiras 2 semanas de tratamento.
Em um estudo minucioso do QT, nenhum efeito de doses terapêuticas e supraterapêuticas de tapentadol foi demonstrado no intervalo QT. Semelhantemente, o tapentadol não teve efeito relevante nos outros parâmetros do ECG (frequência cardíaca, intervalo PR, duração QRS, morfologia da onda-T ou da onda U).
A biodisponibilidade absoluta média após a administração de dose única (em jejum) de Cloridrato de Tapentadol é aproximadamente 32% devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. As concentrações séricas máximas de tapentadol são observadas entre 3 e 6 horas depois da administração dos comprimidos de liberação prolongada.
Aumentos proporcionais à dose para a ASC foram observados após a administração dos comprimidos de liberação prolongada na faixa de dose terapêutica.
Um estudo de doses múltiplas administradas duas vezes ao dia, usando 86 mg e 172 mg de tapentadol na forma de comprimidos de liberação prolongada, mostrou uma proporção de acúmulo de cerca de 1,5 para a droga mãe, que é determinada, principalmente, pelo intervalo de administração e pela meia-vida aparente do tapentadol. As concentrações séricas em estado de equilíbrio do tapentadol são alcançadas no segundo dia do tratamento.
A ASC e a Cmáx aumentaram em 8% e 18% respectivamente, quando os comprimidos de liberação prolongada foram administrados depois de um café da manhã com alto teor calórico e de gorduras. Cloridrato de Tapentadol pode ser administrado com ou sem alimentos.
O tapentadol é amplamente distribuído pelo organismo. Após a administração intravenosa, o volume de distribuição (Vz) para o tapentadol é 540±98 L. A ligação às proteínas séricas é baixa e representa aproximadamente 20%.
O metabolismo do tapentadol é extenso em seres humanos. Cerca de 97% da droga mãe é metabolizada. A principal via de metabolismo do tapentadol é a conjugação com ácido glicurônico para produzir glicuronídeos. Após a administração oral, aproximadamente 70% (55% glicuronídeo e 15% sulfato de tapentadol) da dose é excretada na urina na forma conjugada. A uridina difosfato glicuronil transferase (UGT) é a principal enzima envolvida na glicuronidação (principalmente as isoformas UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Um total de 3% da droga é excretada na urina como droga inalterada. O tapentadol sofre metabolização adicional para N-desmetil tapentadol (13%) pela CYP2C9 e CYP2C19 e para hidroxitapentadol (2%) pela CYP2D6, que sofrem metabolização adicional por conjugação. Portanto, o metabolismo da droga mediado pelo sistema do citocromo P450 é de menor importância que a conjugação de fase 2. Nenhum dos metabólitos contribui para a atividade analgésica.
O tapentadol e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente (99%) pelos rins. A depuração total após a administração intravenosa é de 1530±177 mL/min. A meia-vida terminal é, em média, 4 horas após a administração oral dos comprimidos de liberação imediata e 5-6 horas depois da administração oral dos comprimidos de liberação prolongada.
A exposição média (ASC) ao tapentadol foi semelhante em pacientes idosos em comparação aos adultos jovens, com uma Cmáx média observada no grupo de pacientes idosos 16% menor em comparação aos pacientes adultos jovens.
A ASC e a Cmáx do tapentadol foram comparáveis em pacientes com graus variáveis de função renal (de normal a severamente prejudicada). Em contraste, exposição crescente (ASC) ao tapentadol-O-glicuronideo foi observada com aumento no grau de insuficiência renal. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave, a ASC do tapentadol-O-glicuronídeo foi 1,5; 2,5 e 5,5 vezes maior em comparação com os de função renal normal, respectivamente.
A administração do tapentadol resultou em maior exposição e níveis séricos mais altos do tapentadol em pacientes com disfunção hepática em comparação aos pacientes com função hepática normal. A proporção dos parâmetros farmacocinéticos do tapentadol para os grupos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação ao grupo com função hepática normal foi 1,7 e 4,2, respectivamente, para ASC; 1,4 e 2,5, respectivamente, para Cmáx e 1,2 e 1,4, respectivamente, para t1/2. A taxa de formação de tapentadol-O-glicuronídeo foi menor em pacientes com disfunção hepática aumentada.
O tapentadol é metabolizado principalmente por glicuronidação de fase 2 e apenas uma pequena quantidade é metabolizada pelas vias oxidativas de fase 1.
Como a glicuronidação é um sistema de alta capacidade/baixa afinidade, não é provável que ocorram quaisquer interações clinicamente relevantes causadas pelo metabolismo de fase 2. Isto foi evidenciado pelos estudos clínicos de interação farmacocinética de medicamentos com as drogas teste naproxeno e probenecida, com aumentos na ASC do tapentadol de 17% e 57%, respectivamente. Nenhuma alteração nos parâmetros farmacocinéticos do tapentadol foi observada quando paracetamol e ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente.
Estudos in vitro não revelaram qualquer potencial do tapentadol para inibir ou induzir enzimas do citocromo P450. Portanto, não é provável que ocorram interações clinicamente relevantes mediadas pelo sistema do citocromo P450.
A farmacocinética do tapentadol não foi afetada quando o pH gástrico ou a motilidade gastrintestinal foram aumentados pelo omeprazol e pela metoclopramida, respectivamente.
A ligação do tapentadol às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 20%). Portanto, a probabilidade de ocorrerem interações medicamentosas farmacocinéticas pelo deslocamento do sítio de ligação da proteína é baixa.
O tapentadol não foi genotóxico em bactérias no teste de Ames. Achados equivocados foram observados em um teste in vitro de aberração cromossômica, mas quando o teste foi repetido, os resultados foram claramente negativos. O tapentadol não foi genotóxico in vivo, usando os dois desfechos de aberração cromossômica e síntese não programada de DNA, quando testado até a dose máxima tolerada. Estudos a longo prazo em animais não identificaram um risco carcinogênico potencial relevante para seres humanos.
O tapentadol demonstrou efeitos sobre o sistema nervoso autonômico (midríase, exoftalmia) e teve efeito convulsivante, com perda dos reflexos. Um potencial de atividade pró-convulsivante do cloridrato de tapentadol foi avaliado em ratos após uma administração intravenosa única em combinação com uma dose limiar do agente convulsivante pentilenotetrazol (PTZ).
O tapentadol reduziu a frequência respiratória espontânea, reduziu a estimulação respiratória induzida por CO2 e aumentou a pressão parcial de CO2 no sangue arterial em ratos, indicando uma depressão respiratória similar a opioides.
Somente em concentrações muito altas (pelo menos 40 vezes as concentrações clinicamente relevantes) o tapentadol induziu um retardo da repolarização cardíaca in vitro. Prolongamentos do tempo de QTc não persistentes foram observados em cães em estudos de toxicidade de dose repetida.
O peso do fígado aumentou dependendo da dose e houve hipertrofia hepatocelular com uma maior incidência e gravidade de necrose celular. O baço também aumentou sem relação com a dose. No estudo com a administração por gavagem, a atividade de AST aumentou em todos os grupos de dose tratados, sendo estatisticamente significativa apenas em fêmeas com 100 mg/kg. As atividades de ALT aumentaram com ≥ 100 mg/kg, atingindo significância em machos com 200 mg/kg. Os níveis de bilirrubina plasmática diminuíram com ≥ 100 mg/kg.
O tapentadol não teve influência na fertilidade de ratos machos ou fêmeas, mas houve redução da sobrevivência no útero com a dose alta. Não se sabe se isto foi mediado via macho ou fêmea. O tapentadol não mostrou efeitos teratogênicos em ratos e coelhos depois da exposição intravenosa e subcutânea. No entanto, atraso no desenvolvimento e embriotoxicidade foram observados depois da administração de doses que resultaram em farmacologia exagerada (efeitos no SNC relacionados ao receptor mu-opioide, relacionados com a administração de dose acima da faixa terapêutica). Em ratos, o tapentadol causou aumento da mortalidade dos filhotes F1 que foram expostos diretamente através do leite, 1 a 4 dias após o parto, já em doses que não provocaram toxicidade materna. Não houve efeitos nos parâmetros de comportamento neurológico. A excreção no leite foi investigada em filhotes de ratos amamentados por mães tratadas com tapentadol. Os filhotes foram expostos ao tapentadol e ao tapentadol-O-glicuronídeo de forma dependente da dose. Concluiu-se que o tapentadol é excretado no leite.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 30 de Março de 2023
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